Mulher resistente ao Alzheimer ajuda a inspirar uma nova maneira de combater a doença
Os pesquisadores desenvolveram um anticorpo que pode reduzir danos cerebrais semelhantes aos do Alzheimer em ratos de laboratório – inspirados no caso de uma mulher com notável resistência à doença.
O trabalho, realizado por investigadores do Mass General Brigham, da Harvard Medical School em Boston, e noutros locais, começou há alguns anos, com o caso de uma mulher na Colômbia que tinha demonstrado “extrema protecção” contra a doença de Alzheimer.
Ela pertencia a uma família com um risco genético excepcionalmente alto de doença de Alzheimer de início precoce, e seus genes pareciam colocá-la no caminho certo para desenvolver a doença aos 40 anos. Apesar disso, ela resistiu à demência até os 70 anos.
Após sua morte, descobriu-se que seu cérebro abrigava grandes quantidades de amiloide anormal – a proteína que compõe as “placas” observadas no cérebro afetado pela doença de Alzheimer.
No entanto, ela tinha relativamente pouco acúmulo de tau, a proteína que compõe os “emaranhados” que também se infiltram no cérebro na doença de Alzheimer. Da mesma forma, houve menos degeneração das células cerebrais do que seria esperado para alguém da sua idade.
Essencialmente, a mulher tinha muita amiloide tóxica, mas de alguma forma resistiu aos “próximos passos”, disse o pesquisador Dr. Joseph Arboleda-Velasquez, cientista associado do Mass Eye and Ear em Boston.
Tudo isso se enquadra na “hipótese da cascata amilóide” do Alzheimer – que Arboleda-Velasquez disse nunca ter gostado, até este caso.
Essa teoria sustenta que o processo de Alzheimer começa com o acúmulo anormal de placas amilóides, seguido por emaranhados de tau, seguido por danos e perda de células cerebrais.
A questão central era: como é que esta mulher resistiu à influência da genética da sua família? Eles eram portadores de uma mutação genética rara que causa o Alzheimer familiar, onde as pessoas apresentam sintomas bem antes da velhice – às vezes já aos 30 anos.
No seu trabalho anterior, Arboleda-Velasquez e os seus colegas descobriram o que acreditavam ser a resposta: a mulher transportava duas cópias de outra variante genética rara, conhecida como Christchurch (da cidade onde os investigadores a identificaram pela primeira vez).
Essa variante existe no gene APOE, que está fortemente ligada ao risco de desenvolver o tipo comum de Alzheimer que ocorre na velhice: diferentes formas de APOE estão ligadas a riscos reduzidos ou aumentados da doença.
A equipe de Arboleda-Velasquez teorizou que a variante de Christchurch foi responsável por proteger a mulher do acúmulo de grandes quantidades de emaranhados de tau e danos às células cerebrais, apesar de sua substancial “carga” de amilóide.
Mas eles não puderam provar isso apenas com base no caso dela, disse Arboleda-Velasquez.
O novo estudo – publicado online na revista Alzheimer’s & Dementia – fornece evidências experimentais do que eles suspeitavam.
Os pesquisadores desenvolveram um anticorpo monoclonal (projetado em laboratório) que essencialmente imitava as ações da variante de Christchurch. Eles descobriram que em ratos de laboratório criados para terem uma doença semelhante à doença de Alzheimer, o anticorpo reduziu o acúmulo anormal de tau no cérebro e nos olhos.
Especialistas não envolvidos no estudo disseram que ainda há muito trabalho a ser feito, inclusive mais focado em animais de laboratório. Mas a base para o anticorpo experimental é sólida.
“Os cientistas estão a utilizar a genética da doença de Alzheimer familiar para informar a nossa compreensão da biologia subjacente da doença de forma mais geral, ao mesmo tempo que a utilizam para descobrir novas abordagens terapêuticas”, disse Heather Snyder, vice-presidente de relações médicas e científicas da doença de Alzheimer. Associação.
Tamar Gefen, da Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University, em Chicago, estuda os "super-idosos" - um grupo seleto de adultos idosos que permanecem afiados até os 80 e 90 anos.
Ela e os seus colegas descobriram que, em comparação com os seus pares com capacidade cerebral média para a sua idade, os super-idosos têm muito menos acumulação de tau nos seus cérebros. E isso apesar do fato de terem quantidades comparáveis de acúmulo de amiloide.
Gefen disse que o novo estudo “oferece absolutamente mais apoio na nossa compreensão da resistência genética à agregação de tau durante a vida”.
Historicamente, grande parte da pesquisa sobre o tratamento do Alzheimer concentrou-se na amiloide. Isso acabou por levar ao desenvolvimento de duas terapias de anticorpos – aducanumab e lecanemab – que se tornaram disponíveis nos últimos dois anos para abrandar o início da doença de Alzheimer. Eles ajudam a eliminar a amiloide do cérebro.
Mas os investigadores também estão a trabalhar em terapias dirigidas ao tau. Em relação a este último trabalho, Gefen disse estar “emocionada em ver descobertas empíricas positivas sobre terapias modificadoras de doenças direcionadas à tau”.
Embora a ciência por detrás do anticorpo monoclonal experimental possa parecer complexa, Arboleda-Velasquez descreveu-a como simples: os investigadores concentraram-se no que estava a correr bem para a mulher colombiana neste caso, e não no que estava errado – e depois imitaram-no.
“É olhar para as coisas a partir da ‘genética da saúde’, e não da genética da doença”, disse Arboleda-Velasquez.
Em última análise, ele disse que a esperança é desenvolver uma terapia que possa potencialmente ser administrada como preventivo ou como tratamento: Do ponto de vista da prevenção, isso poderia significar uma terapia de anticorpos para pessoas idosas com risco aumentado de Alzheimer devido à sua variante APOE.
A doença de Alzheimer é, no entanto, “uma doença incrivelmente complexa”, disse Snyder.
No futuro, disse ela, os investigadores precisam de “perseguir energicamente” todos os mecanismos envolvidos na doença, para poderem enfrentá-la em múltiplas frentes.
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Escrito por: Amy Norton
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