A Terapia Genética pode curar a Doença Falciforme? Dois novos estudos aumentam as esperanças

Por Dennis Thompson

Um par de novas terapias genéticas promete uma cura potencialmente duradoura para a doença falciforme, alterando sutilmente a informação genética nas células da medula óssea dos pacientes, relatam os pesquisadores.

Ambas as terapias funcionam alternadamente:

A doença falciforme é causada por um defeito genético que faz com que os glóbulos vermelhos normalmente flexíveis se tornem duros e pegajosos, formando um C, semelhante a uma foice. Essas células sanguíneas anormais morrem precocemente, causando anemia e também tendem a coagular facilmente nos pequenos vasos sanguíneos, desencadeando uma ampla gama de complicações dolorosas e fatais.

Pesquisas que remontam à década de 1980 mostraram que a doença das células falciformes é mais branda em pessoas cujos glóbulos vermelhos carregam uma forma fetal de hemoglobina, disse Hsu, que não participou do estudo. Essencialmente, a presença de hemoglobina fetal saudável compensa a hemoglobina mutada que faz com que os glóbulos vermelhos se enrijeçam em forma de foice.

Em ambas as novas terapias, amostras da medula óssea de uma pessoa são removidas e, em seguida, editadas geneticamente para desligar o BCL11A , um gene que normalmente suprime a produção de hemoglobina fetal.

As células-tronco da medula óssea recém-editadas são então colocadas de volta no paciente após terem se submetido à quimioterapia para "derrubar" a quantidade de células defeituosas da medula óssea em seu sistema.

"Isso é semelhante ao transplante de medula óssea. Só que você está usando suas próprias células da medula óssea, e essas células-tronco estão sendo corrigidas. Você recebe suas próprias células-tronco de volta", disse a Dra. Banu Aygun. Ela é uma especialista em hematologia-oncologia pediátrica no Cohen Children's Medical Center em New Hyde Park, NY.

A única cura para a doença falciforme agora é receber um transplante de medula óssea de um doador saudável, mas isso não é uma opção para a maioria dos pacientes, disse Aygun, que não participou do estudo.

"A melhor pessoa para combinar com você seria um irmão, e mesmo assim não há garantia de que este seja compatível", disse Aygun.

A primeira das novas terapias, desenvolvida na Harvard Medical School por uma equipe liderada pelo Dr. David Williams, usa um vírus para introduzir RNA na medula óssea extraída que desativa o BCL11A.

O outro estudo, de pesquisadores liderados pelo Dr. Selim Corbacioglu da Universidade de Regensburg, na Alemanha, depende da edição do gene CRISPR-Cas9 para desligar o BCL11A.

O método de edição de genes CRISPR ganhou o Prêmio Nobel de Química em 2020 e usa produtos químicos para abrir e editar diretamente as sequências de DNA, disse Hsu.

“É muito, muito elegante, quase como um processador de texto”, disse Hsu sobre o CRISPR.

Ambos os novos estudos de terapia genética foram publicados online em 5 de dezembro no New England Journal of Medicine . O estudo internacional também está programado para apresentação no sábado na reunião anual virtual da American Society of Hematology.

Os resultados mostram que a doença falciforme diminuiu ou desapareceu completamente em seis pacientes tratados pelo método Harvard e em dois pacientes tratados pelo método CRISPR.

Essas novas abordagens são mais sutis do que a terapia gênica experimental mais avançada para a doença falciforme, um tratamento desenvolvido pela empresa americana Bluebird Bio que já foi administrado a dezenas de pacientes, disse o Dr. Jeffrey Glassberg, diretor do Mount Sinai Comprehensive Sickle Cell Program, na cidade de Nova York.

"O método do Bluebird usa um vírus para liberar um gene inteiro que codifica uma nova hemoglobina. É uma carga genética relativamente grande para ser distribuída, mas funciona muito bem", disse Glassberg. Esse processo está mais adiantado no caminho para receber a aprovação da Food and Drug Administration dos EUA.

Ainda não está claro se a promoção da produção de hemoglobina fetal funcionará melhor do que substituir diretamente o gene defeituoso da hemoglobina, disse Glassberg, que não esteve envolvido no estudo.

"Já temos alguns pacientes que estão tomando medicamentos que aumentam a hemoglobina fetal. Eles certamente ficam mais saudáveis quando os colocamos nesses medicamentos, mas eles não são curados", disse Glassberg.

Há muitas maneiras pelas quais qualquer uma dessas terapias genéticas pode dar errado, explicou Hsu. Eles podem falhar em produzir cópias suficientes do gene editado para fazer a diferença, a edição genética pode de alguma forma se desfazer, ou a edição pode dar errado e, no pior dos casos, ativar genes causadores de câncer localizados perto do alvo real.

Por causa disso, os pacientes precisarão ser acompanhados por pelo menos dois anos para ver se a terapia dura, e por até 15 anos para ver se surgem quaisquer efeitos colaterais perigosos, disse Hsu.

"Na verdade, não está completamente claro quando declarar vitória", disse Hsu.

Uma vez que uma ou mais terapias genéticas para a doença falciforme tenham sido comprovadas, o próximo passo será melhorar o processo para limitar a quantidade de quimioterapia que um paciente deve passar antes que as células editadas possam ser reintroduzidas em seus corpos, disse Glassberg.

"Para todas essas terapias existentes, todas têm o mesmo problema, que temos que envenená-lo e matar uma grande quantidade da medula óssea que resta em seu corpo", disse Glassberg.

"Essas células não vão voltar para o seu corpo, se estabelecer e começar a produzir sangue se não matarmos a maior parte do que está lá. Esse é um processo muito tóxico. Os pacientes ficam muito doentes. Suas vidas estão em risco. Reduzir a toxicidade da quimioterapia seria um primeiro passo, mas ainda melhor seria uma cura genética que pudesse ocorrer dentro do corpo em vez de tratar células da medula óssea extraídas", acrescentou Glassberg.